A 21-es kromoszóma triszómiája okozza. Ez azt jelenti, hogy a normális kettő helyett a Down-kórban szenvedő betegeknek három darab 21-es kromoszómájuk van. Ez a leggyakoribb veleszületett kromoszóma rendellenesség. A többlet kromoszóma zavarja az agy és a szervezet fejlődését. A tünetek megjelenési formája és súlyossága változó, rendszerint enyhétől súlyosig terjedő mentális retardáció társul. Rizikófaktor a magas szülői életkor, tehát a 35 év feletti anyai életkor. A magzati szűrővizsgálatoknak köszönhetően azonban ma Magyarországon a legtöbb Down-kóros újszülöttet fiatal anyák szülik. Éppen ezért az Amerikai Szülésztársaság minden terhes nő részére ajánlja a Down-kórt szűrő vizsgálatokat.